Edificata alla fine del Cinquecento, la chiesa conserva al suo interno la Cappella della Santa Croce, realizzata nel 1601 dai figli di Orazio Pompei su sua disposizione testamentaria. Sull’altare di San Michele è collocata una cornice formata da 29 piastrelle maiolicate del 1617 con Santi e Profeti, attribuita alla famiglia Cappelletti. Sull’altare di Santa Maria Maddalena, una bella pala d’altare raffigurante la Traslazione della Santa Casa, è incorniciata da formelle in maiolica di Francesco Grue (1647). Da vedere anche le due formelle ex voto di Silvio De Martinis ai lati dell’altare di Sant’Eusanio e, soprattutto, il gruppo ligneo della Sant’Anna risalente al XII secolo e i resti del pluteo romanico provenienti dall’antichissima Badia di San Salvatore, crollata nell’Ottocento e ora soggetta a scavi archeologici.
Dal Belvedere della piazza principale, lo splendido profilo del Gran Sasso appare alla vista come la testa appoggiata di un gigante dormiente.

Dalla stessa piazza si dipartono quattro strade verso il quartiere della Portella, nel Cinquecento di proprietà della famiglia Pompei, dove si trova la Casa di Orazio Pompei e dei suoi discendenti, segnata dalla scritta sull’architrave di una finestra Haec est domus Oratii figuli 1562, "questa è la casa di Orazio vasaio". Sono conservate anche le case delle altre famiglie di ceramisti, i Grue, gli Olivieri, i Pompei-Mattucci, i Natanni, i Fuschi, i Cornacchia e, fuori del centro storico, quella dei Rosa.

Su un’altura poco distante dal centro abitato sorge la Chiesa di San Donato, edificata agli inizi del Seicento ampliando una preesistente "cona" (piccola chiesa di campagna).

Fu Carlo Levi nel 1963 a definirla "la Cappella Sistina della maiolica" per il meraviglioso soffitto maiolicato, unico in Italia, realizzato tra il 1615 e il 1617 con la corale partecipazione di tutti i ceramisti castellani, i quali, animati da un grande devozione, dipinsero in totale libertà espressiva:
i mattoni rappresentano santi, rosoni, simboli araldici, animali, decorazioni geometriche, ritratti e invocazioni alla Madonna.

Degna di nota, inoltre, è la Chiesa di San Rocco, detta anche della Cona, ricostruita nel 1948 dopo l’abbattimento della struttura antica per aprire la strada di collegamento verso la montagna. Conserva un bel portale in pietra e un affresco di Andrea De Litio (secolo XV) raffigurante la Madonna che, secondo la tradizione, fu vista lacrimare.

Non si può lasciare Castelli senza aver visitato il Museo delle Ceramiche, ospitato nel convento francescano dei Frati Minori Osservanti, ampliato alla fine del Seicento quando fu costruita la nuova chiesa dedicata a Santa Maria di Costantinopoli (1693) e fu affrescato il chiostro con uno splendido ciclo di autore ignoto, rappresentante scene della Vita della Madonna (1712).

Questo borgo, infatti, è famoso in tutto il mondo per la produzione di straordinaria qualità e raffinatezza delle sue ceramiche, esemplari splendidi sono raccolti in importanti collezioni private ed esposti nei più grandi musei del mondo come il British Museum, l'Hermitage, il Louvre e il Metropolitan Museum of Art.

Uno dei gioielli di Castelli è sicuramente la Chiesa di San Donato. Fu Carlo Levi a definirla nel 1963 "la Cappella Sistina della maiolica" per il suo splendido soffitto maiolicato, unico in Italia. La Chiesa di San Donato fu eretta come "cona" (piccola chiesa di campagna) dedicata alla Madonna del Rosario nel XV secolo. Il suo primo soffitto maiolicato, oggi esposto presso il Museo delle Ceramiche di Castelli, è attribuito alla scuola dei ceramisti della famiglia Pompei. In origine nella Chiesa vi erano più di mille mattoni che durante i secoli hanno subito diverse traversie: quando gli inverni erano rigidi e sul tetto della Chiesa si accumulava molta neve, dal momento che le tegole gravavo il loro peso direttamente su detti mattoni, alcuni di essi si rompevano; certuni cadendo si frantumavano, altri spaccati a metà e rimasti in bilico, venivano tolti e sostituiti con altri integri e con decorazioni generiche.

La cona fu ampliata, poi, agli inizi del Seicento dando origine alla attuale Chiesa di San Donato ed al suo prezioso soffitto maiolicato realizzato con la corale partecipazione di tutti i ceramisti castellani. I circa 800 mattoni che lo compongono, recanti le date 1615, 1616, 1617, raffigurano motivi geometrici, stemmi e emblemi araldici, ornati e decorazioni floreali, immagini del repertorio animalistico e, soprattutto, figure, simboli ed iscrizioni religiose.

Forse ancor più suggestiva è la presenza di immagini di personaggi maschili e femminili dell'epoca, realizzati da pittori dal forte talento caratterizzatore. Il cosiddetto "stile San Donato" ha alimentato per secoli la operosità delle botteghe castellane, che hanno prodotto in notevole quantità per motivi devozionali o commerciali, facendone una delle tematiche tipiche dell'artigianato locale, assieme al "paesaggio" e al "fioraccio".